Se usa para decir que alguien está totalmente desorientado, fuera de sitio y sin tener ni idea de por dónde le da el aire. La gracia está en imaginar a un lobo en La Mancha, sin montes ni bosques, más despistado que tú el primer día de curro. Es una forma muy castiza de remarcar que alguien no se entera de nada.
"El becario iba más perdido que un lobo en La Mancha, preguntando por la sala de reuniones mientras estaba ya dentro de la sala."